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A lo largo del camino de Santiago existía toda una red hospitalaria para ayuda de los peregrinos. En su viaje a Compostela, los Reyes Católicos advirtieron que en esa ciudad los peregrinos enfermos eran mal atendidos por lo que se planteó la construcción de un nuevo hospital. Enrique Egas será el encargado de las trazas que se dieron en 1492, aunque algunas dificultades motivaron el retraso del comienzo de las obras hasta 1499. Los cimientos se pusieron en 1501 y diez años más tarde los trabajos estaban casi acabados. Egas pensó en un edificio con planta en forma de T, no en forma de cruz griega como en Granada o Toledo, renunciando parcialmente al modelo del Hospital Mayor de Milán, obra de Filarete. Dos claustros se sitúan a ambos lados de la T, uno destinado a los hombres y otro a las mujeres. En la zona de la cabecera se disponía un huerto mientras que en la intersección de los brazos de la T se ubicaba la capilla, abovedada con crucería y con una atractiva decoración. Posteriormente, en la zona trasera del edificio se construyeron dos patios más que desvirtúan la traza original planteada por Egas.

El arquitecto que mejor supo adaptarse a las nuevas necesidades fue Enrique Egas quien, atendiendo a la política hospitalaria de los Reyes Católicos, proyectó los hospitales reales de Santiago de Compostela y Granada, y el de Santa Cruz de Toledo. La construcción de estos edificios funcionales respondía a una política estatal moderna de asistencia a los enfermos y sectores marginales de la sociedad, orientada a impedir la mendicidad, coincidiendo a la vez con las nuevas ideas de limpieza, ornato y decoro de la ciudad renacentista. El modelo establecido al efecto, ensayado por primera vez en Santiago de Compostela en 1501, parece inspirado en la disposición cruciforme del Ospedale Maggiore de Milán construido por Filarete (1456-1465) -planta cuadrada con dos crujías transversales en forma de cruz griega, que originan cuatro patios de proporciones regulares-; aunque sus proporciones más reducidas respecto al modelo de referencia lo aproxima más a otras soluciones, también italianas, como el Hospital de Santo Spiritu de Sassia, construido en Roma entre 1474 y 1482. La decoración de la portada responde a las características del Plateresco ya que se pone de manifiesto la utilización de repertorios decorativos italianos en conjuntos donde persiste un espíritu gótico, entendido como negación de la idea de orden y proporción propios de la normativa clásica. En todos estos casos, se trata de soluciones que tienen como objetivo dotar a estas obras de un aspecto moderno respecto al contexto para el que fueron diseñadas.

Egas pensó en un edificio con planta en forma de T, no en forma de cruz griega como en Granada o Toledo, renunciando parcialmente al modelo del Hospital Mayor de Milán, obra de Filarete. Dos claustros se sitúan a ambos lados de la T, uno destinado a los hombres y otro a las mujeres. En la zona de la cabecera se disponía un huerto mientras que en la intersección de los brazos de la T se ubicaba la capilla, abovedada con crucería y con una atractiva decoración. Posteriormente, en la zona trasera del edificio se construyeron dos patios más que desvirtúan la traza original planteada por Egas.

Fuera de las murallas de Toledo se encuentra el antiguo Hospital del cardenal Tavera, quien lo mandó construir en el siglo XVI. La lejanía del casco viejo de la ciudad hizo que se le apodara el "Hospital de Afuera", puesto que dentro ya existía el Hospital de la Santa Cruz. El encargo de la construcción lo hizo el arzobispo de Toledo e inquisidor general, Juan Pardo de Tavera, para que recogiera al menos a trescientos enfermos. El arquitecto fue Bartolomé Bustamante, quien había estudiado con Miguel Ángel en Roma. Las obras se realizaron entre los años 1541 y 1603, es decir, durante más de sesenta años, pero sólo se realizó la mitad del proyecto original. El aspecto del edificio es el de un palacio florentino del Renacimiento, exceptuando la portada, que se construyó en el siglo XVIII (años 1760-1762). El conjunto se divide en varias secciones: los dos patios columnados, la iglesia (con esculturas funerarias de Berruguete) y el palacio museo, que incluye parte del antiguo hospital. En el museo podemos encontrar pinturas de Sánchez Coello, Carreño de Miranda, Luis Tristán, Jusepe Ribera, Bartolomé González, Lucas Jordán, Zurbarán y, sobre todo, un magnífico conjunto de obras de El Greco. Entre los artistas extranjeros representados en las salas del museo se encuentran el holandés Snyders y el italiano Jacopo Bassano.

El conjunto del Hospital Tavera está dispuesto de acuerdo a un trazado orgánicamente regular y sometido a reglas y proporciones clasicistas, constituye un emblema del gusto italiano frente al carácter tradicional de una ciudad como Toledo.

Trazado como edificio de planta rectangular con fachada principal hacia la ciudad de Toledo, el Hospital Tavera presenta en su interior dos patios separados por una crujía, limitada por la caja de escalera y la iglesia, cuya disposición recuerda uno de los grabados de la edición de Vitrubio.

Trazado como edificio de planta rectangular con fachada principal hacia la ciudad de Toledo, presenta en su interior dos patios separados por una crujía, limitada por la caja de escalera y la iglesia, cuya disposición recuerda uno de los grabados de la edición de Vitrubio de Fra Giocondo.