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El Estado de la Iglesia fue el encargado de perturbar el equilibrio reinante desde 1454. Los papas utilizaron indiscriminadamente la práctica del nepotismo como medio para consolidar la autoridad pontificia en sus dominios, no dudando en conceder beneficios y títulos a parientes y hombres de confianza. Con Francisco della Rovere, elegido pontífice con el nombre de Sixto IV (1471-1484), el procedimiento fue llevado a sus últimas consecuencias, traspasando incluso las fronteras de los Estados Pontificios con el fin de adquirir nuevos territorios. La "Santa Lega" se disolvió y Florencia, Milán y Venecia formaron un frente común contra el Papa. Sixto IV trató de debilitar internamente a sus rivales y, así, no dudó en apoyar al partido antimediceo, dirigido por los Pazzi, importantes banqueros florentinos. En 1478 una conjura segó la vida de Julián de Médici, pero la rebelión no prosperó al salir indemne del atentado su hermano, Lorenzo el Magnífico (1469-1492), y fracasar el asalto al Palacio de la Señoría, capitaneado por el arzobispo de Pisa, Francisco Salviati. Las injerencias del Papa en los asuntos florentinos se saldaron con el estallido de una nueva guerra entre Florencia y Roma, que finalizó en 1480 sin ventajas territoriales para ninguno de los dos contendientes. Lorenzo de Médici, discípulo del filósofo Marsilio Ficino, había participado en las tareas de gobierno desde su adolescencia.

Una vez alcanzado el poder en 1469, se dedicó a reforzar el estado florentino, potenciando el papel de Pisa como puerto comercial y reestructurando la banca Médici, instrumento económico al servicio de la política florentina. Máximo valedor del equilibrio de Lodi, Lorenzo emprendió una serie de campañas militares con el fin de limitar el peso político del resto de los estados. Con tal propósito participó en la guerra por el control de Volterra (1472) e impidió la tome de Imola por parte de Jerónimo Riario, señor de Forli y aliado del Pontífice (1473). Pese a ser contestado por algunos sectores de la oligarquía florentina -conjuras en 1478 y 1481- consiguió mantenerse en el poder sin demasiados problemas gracias al control de diversos factores. En primer lugar, supo rodearse de señorías aliadas como Luca, Siena, Perusa o Bolonia y apoderarse de enclaves estratégicos en Toscana como Pietrasanta (1484), Sarzana (1487) y Piancaldoli (1488). En segundo término, logró granjearse la amistad de antiguos enemigos como los Riario de Forli o el Estado Pontificio. Fruto de su labor diplomática en el entorno de la curia romana fue el nombramiento como cardenal de su hijo Juan -futuro León X- a la temprana edad de trece años. En Nápoles, durante el reinado de Ferrante, estalló una revuelta feudal, conocida como la conjura de los barones, quienes se rebelaron en 1485 al no tolerar el protagonismo adquirido por los municipios durante el mandato del monarca.

La rebelión contó también en esta ocasión con el beneplácito del Papa, Inocencio VIII (1484-1492), quien envió parte de sus tropas a Campania. Finalmente, Ferrante consiguió controlar en 1487 a los conjurados, gracias a la ayuda militar de Milán y Florencia. Pese a la victoria del aragonés, la revuelta vino a demostrar que el reino de Nápoles era el punto mas débil del sistema de equilibrios, al coincidir en el la anarquía feudal, los intereses de Aragón y las tradicionales reivindicaciones de Francia. El equilibrio de la balanza política se vino definitivamente abajo cuando la última de las condiciones del mismo, la alianza entre Milán y Nápoles, se hundió. Tras el asesinato de Galeazzo María Sforza, el Ducado de Milán pasó a manos de su hijo Juan Galeazzo (1469-1494), que contaba con 7 años. La regencia fue ejercida por su madre, Bona de Saboya, y por su secretario Cicco Simonetta, mientras que la tutela del príncipe recayó en su tío Ludovico el Moro (1452-1508). Nombrado duque de Bari en 1479, consiguió alejar del poder a los regentes e impuso su voz en los asuntos de gobierno desde 1480. Durante algunos años mantuvo una acertada política de alianzas con el reino de Nápoles, que reforzó el papel del ducado como potencia regional. Pero Ludovico Sforza ambicionaba dejar su rol de simple regente y convertirse en duque de Milán y para ello no dudó en quebrantar la alianza entre Milán y Nápoles, sellada con el matrimonio entre Juan Galeazzo e Isabel, nieta del rey de Nápoles.

El titular del ducado, confinado junto a su mujer en el castillo de Pavía, moriría envenenado por su tío algunos años más tarde. En 1492, al no encontrar aliados en Italia que respaldaran sus proyectos, pidió ayuda al rey de Francia, Carlos VIII (1483-1498), reclamado a su vez por los barones napolitanos a la muerte de Ferrante (1494). Entre tanto, dos acontecimientos darían el toque de gracia al equilibrio de Lodi en 1492: la muerte de Lorenzo el Magnifico, principal defensor del sistema como garantía de estabilidad política en el seno de las señorías, y el acceso al pontificado de Alejandro VI (1492-1503), máximo exponente del nepotismo como arma política. Rodrigo de Borja y Doms, elegido gracias a las presiones de Ascanio y Ludovico Sforza, concedió a sus hijos Juan y Jufré diversos feudos y ordenó como cardenal a otro de sus vástagos, Cesar, de tan sólo 16 años. Cesar Borgia (1475-1507), duque de Valentinois, renunció al capelo cardenalicio para afrontar el proyecto de constituir un vasto estado en el centro de Italia bajo su gobierno. Entre 1499 y 1502 consiguió mantener una serie de posesiones en Romaña, pero un año más tarde una serie de circunstancias, apuntadas por Nicolás Maquiavelo en "El príncipe", acabaron con sus sueños de grandeza.

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